바이러스 제거 검증 연구: NMPA/FDA/EMA 삼중 선언을 위한 일관성 전략

NMPA 규제 시스템

20년 이상의 개발 끝에 NMPA의 바이러스 안전 규제 시스템은 비교적 완전한 규제 프레임워크를 형성했습니다. 핵심 문서에는 최초의 특별 지침 문서인 2002년 "혈액제제에서 바이러스 제거/불활성화를 위한 기술적 방법 및 검증 지침"(Sinopharm [2002] No{4}})이 포함됩니다. 기술 검토의 기본 프레임워크인 2005년 "생물학적 조직 추출 제품 및 진핵세포 발현 제품의 바이러스 안전성 평가에 대한 기술 검토에 대한 일반 원칙"; 2024년 "치료용 재조합 단백질 제품의 임상 시험을 위한 바이러스 제거 프로세스 플랫폼 검증을 위한 기술 지침(시험 구현)"을 혁신적인 문서로 최초로 플랫폼 검증 개념을 도입했습니다. 및 중국 약전 2025년 판의 일반 조항 0238 "생물학적 제품 바이러스의 안전 관리". NMPA는 ICH Q5A(R2)에 점진적으로 부합할 것임을 분명히 밝혔고, 2024년 플랫폼 검증 가이드라인도 이러한 추세를 반영하고 있다는 점은 주목할 만하다.

FDA 규제 시스템

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, 바이러스 제거 절차의 설계, 평가 및 특성화에 대한 일반적인-수준의 기술 지침을 제공합니다. 업계가 규제 당국과 직접 -대면-상호작용할 수 있는 플랫폼을 제공하는 FDA의 2년마다 개최되는 바이러스 제거 심포지엄(가장 최근 2023년)입니다. 바이러스 제거 검증에 대한 FDA 접근 방식의 주목할만한 특징은 고려 사항 문서화와 PDA 워크숍 결과가 업계 관행에 지대한 영향을 미친다는 것입니다.

EMA 규제 시스템

바이러스 안전성에 대한 EMA의 규제 체계에는 CPMP/BWP/268/95 바이러스 검증 연구 설계 지침(1996)이 포함되며, 이는 ich Q5A와 조화를 이루고 업데이트되었습니다. EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 임상시험을 위한 생명공학 의약품의 바이러스 안전성 평가에 대한 지침(다양한 임상시험 단계에 대한 바이러스 안전성 데이터 요건을 명시함) 및 유럽 약전(Ph. Eur.)(5.1.7 "바이러스 안전성" 장). EMA의 주목할만한 특징은 바이러스 검증 연구의 통계적 처리에 대한 세부 요구사항이며, 바이러스 역가의 통계적 평가와 감소 인자 계산은 CPMP/BWP/268/95의 부록에서 구체적으로 논의됩니다.

바이러스 선택 요구 사항의 일관성 표시

표 1 세 곳으로 표시된 바이러스 선택 요구 사항 비교

표 1에서 볼 수 있듯이 세 위치는 바이러스 선택을 나타내는 핵심 원칙에서 매우 일관적이며 지질/비{2}}외피, DNA/RNA, 대형/소형 등 다양한 물리적, 화학적 특성을 가진 바이러스를 포괄하는 위험-기반 평가가 필요합니다. 이러한 높은 수준의 일관성은 세 곳의 요구 사항을 충족하는 통합된 표시 바이러스 프로그램을 설계하기 위한 견고한 기반을 제공합니다.

모델 검증 요구 사항의 일관성 축소

세 곳 모두 축소 모델이 생산 공정의 바이러스 제거 성능을 나타내고 주요 공정 매개변수에서 일관될 수 있어야 합니다. 이에 대해서는 ICH Q5A(R2) 섹션 6.2.2에 자세히 설명되어 있습니다. 세 규제 당국의 특정 요구 사항에는 다음과 같은 미묘한 차이가 있습니다. FDA와 EMA는 축소 모델의 선형/비선형 증폭에 대한 과학적 입증에 더 중점을 두고 있습니다. NMPA는 플랫폼 검증 지침에서 축소된 모델의 검증을 위해 보다 명확한 제품 표현 평가 요구 사항을 제시합니다. EMA CPMP/BWP/268/95는 부록에서 구체적인 통계 평가 방법을 제공합니다.

최악의 조건 요건에 따른 비활성화 메커니즘의 일관성

세 곳 모두 비활성화 검증 연구에 비활성화 역학 연구가 포함되어야 한다고 요구합니다. NMPA "혈액제제에서 바이러스 제거/불활성화를 위한 기술적 방법 및 검증 지침"에서는 "바이러스 불활성화 속도 및 비활성화 곡선을 포함한 바이러스 불활성화 역학을 연구해야 한다"고 분명히 요구합니다. FDA는 또한 2023년 바이러스 제거 심포지엄에서 비활성화 프로세스의 효과를 평가하는 데 있어 비활성화 동역학 곡선의 중요성을 강조했습니다. 세 곳 모두 최악의-조건에서 검증이 필요하지만 NMPA는 플랫폼 검증 지침에 최악의{5}}경우 매개변수를 자세히 나열합니다.

LRV 통계 계산 방법의 일관성

표 2 세 곳의 LRV 통계 계산 방법 비교

세 곳은 LRV 계산 방법이 완전히 일치하며 모두 log10(N0/N) 공식을 사용합니다. 주요 차이점은 EMA는 신뢰 구간 평가에 대해 더 엄격한 요구 사항을 갖고 있는 반면(부록 I 및 II는 자세한 통계 방법 제공), NMPA는 신뢰 구간 사용을 권장하지만 이를 의무화하지는 않는다는 것입니다.

ICH Q5A(R2) 기반의 통합 솔루션 설계

ICH Q5A(R2)가 세 곳의 규제 당국에 의해 채택된 점을 고려하면, Q5A(R2)의 핵심 요구 사항을 기반으로 통일된 검증 체계를 설계하는 것이 세 곳의 조정을 달성하는 가장 효과적인 방법입니다. 다음은 몇 가지 제안 사항입니다.

첫째, 지표 바이러스의 균일한 조합이 사용됩니다. 최소한 다음 바이러스를 포함하는 것이 좋습니다: MVM 또는 PPV(비-지질 외피 소형 바이러스), PRV 또는 HSV(지질 외피 대형 바이러스), X-MuLV(레트로바이러스 모델), BVDV 또는 VSV(지질 외피 중형 바이러스) 및 Reo-3(비지질 외피 중형 바이러스). 이 조합은 ICH Q5A(R2)와 3개 규제 당국의 바이러스 지침 요구 사항을 완전히 충족할 수 있습니다.

둘째, 통일된 소형화 모델 설계를 사용합니다. 축소된 모델이 주요 프로세스 매개변수에 대한 상업적 생산 프로세스를 나타내고 Q5A(R2)에서 요구하는 대로 완전히 검증되었는지 확인하세요. 소형 모델 검증에는 제품 품질 특성, 주요 공정 매개변수, 공정 가변성의 비교를 포함하는 것이 좋습니다.

셋째, 통일된 통계분석 방식을 채택한다. EMA의 필수 요구 사항과 NMPA/FDA의 권장 사항을 충족하기 위해 모든 검증 연구에서 LRV에 대한 95% 신뢰 구간을 계산하는 것이 좋습니다. 동시에 효과성 평가에서는 단일 임계값에 의존하기보다는 포괄적인 평가 방법이 사용됩니다.

모듈식 문서 디자인 전략

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. EMA 보충 모듈 - CPMP/BWP/268/95 부록에 필요한 통계 분석을 위한 보충 자료, 임상 시험 단계 중 단계별-선언에 대한 지침이 포함되어 있습니다.

플랫폼에서 검증한 세 곳의 적합성

2024년 NMPA가 발행한 "치료용 재조합 단백질 제품의 임상 시험을 위한 바이러스 제거 프로세스 플랫폼 검증을 위한 지침(시험)"은 세 곳의 조정에 있어 중요한 이정표입니다. 가이드라인에는 플랫폼 검증이 포유동물 세포를 사용해 생산된 재조합 단백질 치료치료제의 임상시험 적용에 적용 가능하다는 점을 명확히 명시하고 있으며, 적용 범위에는 S/D 불활성화, 낮은 pH 불활성화, 바이러스 차단 및 여과의 3가지 과정이 포함된다. 가이드라인은 현재 NMPA 관할권에만 적용되지만 해당 기술 요구사항은 ICH Q5A(R2)와 매우 일치하므로 플랫폼 검증 계획을 설계할 때 조화된 기술 표준을 고려할 수 있습니다.

유전자치료제의 경우 아직 플랫폼 검증 적용 범위에 포함되지는 않았지만 '충분한 내부 사전 지식을 바탕으로 다른 유사 제품의 바이러스 제거 성능을 평가'하는 플랫폼 검증 개념도 참고할 가치가 있다. NMPA가 ICH Q5A(R2)를 전면 채택함에 따라 플랫폼 검증 범위가 더욱 확대될 것으로 예상됩니다.

차별화된 대처전략

일관성을 추구하는 동안 다음과 같은 차별화 요구 사항에 특별한 주의가 필요합니다.

신뢰 구간 요구 사항: EMA는 LRV에 대해 95% 신뢰 구간을 요구하며, 보완 연구의 필요성을 피하기 위해 기본적으로 통합 프로토콜에 포함하는 것이 좋습니다. 4로그 이상의 NMPA 기준은 주로 혈액제제에 대한 것이지만, 주요 공정 단계의 제거 효과가 이 수준보다 낮지 않도록 설계해야 합니다.

비활성화 메커니즘 연구: NMPA는 비활성화율 및 비활성화 곡선을 포함한 바이러스 비활성화 메커니즘에 대한 연구를 명시적으로 요구합니다. NMPA의 특정 요구 사항을 충족하려면 모든 비활성화 단계의 검증에 다중 지점 샘플링 설계를 포함하는 것이 좋습니다. 3세대 블라인드 전송에 대한 NMPA 요구 사항도 테스트 프로토콜에서 고려해야 합니다.

순방향 통신

바이러스 제거 검증의 복잡성과 세 가지 현지 규정의 약간의 차이를 고려할 때 검증 계획이 결정되기 전에 다양한 규제 기관과 충분히 커뮤니케이션하는 것이 좋습니다. NMPA와의 커뮤니케이션은 Pre-IND 회의 또는 CDE의 일반 기술 상담 채널을 통해 이루어질 수 있으며, 특히 플랫폼 검증을 채택하기 전에 CDE와 커뮤니케이션하는 것이 좋습니다. FDA와의 의사소통은 Pre-IND 또는 Pre{3}}BLA 회의를 통해 이루어질 수 있습니다. EMA와의 의사소통은 과학적 조언 절차를 통해 이루어질 수 있습니다. 커뮤니케이션에서는 바이러스 선택 표시의 합리성, 모델 설계 협소화의 대표성, 최악의 조건 설정 근거, 특정 제품에 대한 특별 고려 사항에 중점을 둘 것을 제안합니다.